Epilepsi iki Yunanca kelimeden oluşmaktadır.
Epi:üstünde,üstünden
Lepsis: tutmak,tutup sarsmak
Epilepsinin kelime anlamı yakalamak,birden tutulmaktır. Buna karşın epilepsiyi klinikman tanımlarsak :
Epilepsi: İntellektüel,sensorial,motor,o tonomik veya affektive aktivitenin paroksismal değişikliğidir.Epilepsi bir hastalık değil,beynin jenaralize veya fokal ani paroksismal bir reaksiyonudur.
Santral Sinir Sisteminde bir fonksiyonu olan kortikal veya subkortikal nöronların ani, anormal,hipersenkron ve episodik olarak gelişen elektriksel deşarjı sonucu gelişen elektriksel deşarjı sonucu bu nöronlarla ilgili psişik ve somatik fonksiyonların gelip geçici fonksiyon bozukluğu olan konvulsiyonu epilepsi ile eş anlamlı kullanılması hatalıdır. Ancak konvulsif nöbetlerin tekrarlayıcı karakter kazanması,bu özelliğin yıllarca devam ettirmesi halinde hastaya epilepsi tanısının konulması düşünülebilinir.Kısacası her konvulsiyon geçiren kişi epileptik değildir.

TARİHÇE


Epilepsinin hikayesi insanlığın tarihi kadar eskidir ve halen dünyanın bir çok yöresinde bir takım sihirler,dinsel ayinler ve bilim dışı yöntemlerle tedavi edilmektedir.Epilep si ile ilgili tarihi ilk bilgiye M.Ö 2080yılında yayınlandığı bildirilen Hamurabi Kanunlarında rastlamaktayız.Bu kanunda ateş ile konvulsiyon arasında bir ilişki olduğu bildirilmektedir.
Daha sonra Alkmelin ve Krolon M.Ö 500 yıllarında epilepsi ile beyin arasında bir ilişki olduğunu bildirmişlerdir.
Epilepsi konusunda ilk gerçek tanımı bundan 2400 yıl kadar önce Hippocrates 'in yaptığı görülmektedir. O epilepsinin orijininin beyinden geldiğini bildirmiş ve " On the Sacred Disease " demiştir.
Epilepsinin ilk bilimsel tanımı için o ilk çağlardan sonra uzunca yıllar geçmiştir. İlk bilimsel tanımı 19. yüzyılda Huglings Jackson yapmıştır. Bu tanıma göre epilepsi,özellikle beynin gri cevherinde oluşan deşarjlardır (1874).
Daha sonra Gowers epilepsiyi ilk kez olarak sınıflandırmıştır. Caton 1875 de tavşan ve maymunların kafa tasına elektrotlar takarak çalışmalar yapmıştır.Bir Alman psikiatristi olan Hans Berger ilk defa insanlarda electroencephalogra fi uygulamıştır. Daha sonra Adrian ve Matthews EEG çalışmaları yapmışlardır. Daha sonra Gibbses spesifik EEG bulgularını ortaya koymuş ve epilepsi tanı ve tedavisinde önemli bir adım atılmıştır.
Epilepsi olgularında ilk sistematik tedavi 1857 yılında Sir Charles Locock tarafından yapılmıştır. O epileptik hastaları potasyum bromür vererek tedavi etmeye çalışmıştır. Aynı yıllarda Esquirol bu hastaların akıl hastahanelerinde yatmalarına karşı çıkmıştır. Bromidler 1912 yılına kadar tek antikonvulsif ilaç olarak kullanılmıştır. 1912 yılında fenobarbitalin sentezi ile effektive tedavi dönemine geçilmiştir. Daha sonra 1938 de Merritt ve Putnam epilepsi tedavisinde difenilhidantoin'i kullanmaya başlamışlardır. 1944 de trimethadione'nın senteziyle petit mal epilepsi tedavisinde önemli bir adım atılmıştır. Bugün modern antikonvulsanlarla epileptik nöbetlerin %75-80 i kontrol altına alınabilmektedir.
Epilepsinin cerrahi tedavisini ilk 1800 yıllından önce Frans Joseph Gall ve Johonn Camper düşünmüşlerse de ilk cerrahi tedavi 25 mayıs 1886 tarihinde Sir Victor Hursley tarafından yapılmıştır.


EPİLEPSİNİN SINIFLANDIRILMISI


Epilepsi bugüne kadar çok çeşitli şekillirde sınıflandırılmıştır.En son sınıflandırma 1989 yılında ICE ( International Clasification of Epilepsies and Epileptic Syndromes ) tarafından Joseph Rogers'in başkanlığında toplanan komüsyon tarafından yapılmıştır. Buna göre:
l. Lokalisazyona Bağlı ( fokal,lokal,partial ) epilepsiler ve sendromlar
a. İdiopatik ( Başlangıcı yaşa bağlı )
. Benign çocukluk epilepsisi ( centrotemporal spike ile birlikte )
. Çocukluk epilepsisi ( oksipital paroksismlerle birlikte )
. Primer okuma epilepsisi
b. Semptomatik
. Çocukluk çağının kronik progressive epileptia partialis continua ( Kojewhikow' syndrome )
. Spesifik presipitasyonlarla oluşan epilepsiler
. Temporal lob epilepsisi
. Frontal lob epilepsisi
. Parietal lob epilepsisi
. Oksipital lob epileppsisi

ll. Genaralize Epilepsiler ve Sendrom
a . İdiopatik
. Benign neonatal familial konvulsiyonlar
. Benign neonatal konvulsiyonlar
. İnfantların benign myoklonik epilepsileri
. Childhood absans epilepsi ( pyknolepsy )
. Juvenil absans epilepsi
. Juvenil myoklonik epilepsi ( impulsive petit mal )
. Grand mal epilepsi
. Diğer idiopatik jenaralize epilepsiler
. Spesifik presipitasyonla oluşan epilepsiler

b. Kriptojenik veya semptomatik epilepsiler
. West Sendromu
. Lennox-Gastaut Sendromu Epilepsi ile birlikte myoklonik-astatik nöbetler
. Epileptik myoklonik absanslar
c. Semptomatik
1. Non spesifik etyolojili olanlar
. Erken myokonik ensefalopati
. Erken infantil epileptik ensefalopati ile birlikte supresyon burstleri
2. Spesifik sendromlar
lll. Fokal veya Genaralize Olarak Sınıflandırılamayan Epilepsiler ve Epileptik Sendromlar
1. Hem Genaralize hem de Fokal olabilen nöbetler
. Neonatal nöbetler
. İnfantların ağır myoklonik nöbetleri
. Uykuda görülen devamlı spike- waves ile seyreden epilepsiler
. Acquired epileptic aphasia ( Landau-Klefner Syndrome )
. Diğerleri
2. Genaralize veya fokal görünümü açıklanamayan nöbetler

lV. Spesial Sendromlar
. Febril konvulsiyonlar
. İzole nöbetler veya izole status epileptikus
. Sadece akut metabolik veya toksik bozukluklar sonucu ortaya çıkan nöbetler
. alkol
. ilaçlar
. eklampsi
. nonketotik hiperglisemi vb.



EPİLEPSİNİN FİZYOPATOLOJİSİ

İnsanda epilepsinin,hücresel düzeyde mekanizması için pek çok sayıda araştırma yapılmasına karşın bugün tam bilinmemektedir. Bunda,mutlaka çok çeşitli faktörlerin patogenezde rol oynaması etkendir. Epilepsi olayı,bir çok faktörün rol aldığı karışık olaylar dizisinin bir sonucu olarak gözlenmektedir.Epileptik aktivitenin beyinden nasıl yayıldığıda henüz tam olarak aydınlatılmamıştır.Muhtemelen elektriksel boşalım jeneral ve spesifik anatomik yollarla yayılmaktadır.Son 50 yıldır bu konuda oldukca fazla çalışma yapılıp olayın aydınlatılmasına çalışılmaktadır.Sub kortikal yapıların bu yayılımda rol oynadığı ta 1950 lerden beri bilinmektedir.Bu konuda yapılan çalışmalarda deneysel hayvan modelleri oldukca önemli rol oynamaktadır.Pek çok çalışmada epileptik modellerde artık multipl nöronal mekanizmaları incelemek mümkün olmaktadır.Jenaralize tonik veya klonik ve her ikisindedi nöbetlerde ratlar oldukca fazla miktarda kullanılmaktadır.Çeşitli dozlarda pek çok kemokonvulsif ajanlar (pentylenetrazol,bicuculline,p ikrotoksin vb.) veya elektro şoklarla epileptik modeller meydana getirilmektedir. Epilepsinin fizyopatolojisinde önce nöronlardaki ve sinapslardaki normal fizyolojiden kısaca bahsetmekte yarar vardır.
Kas hücresi ve sinir hücresi gibi ekstabl yapıların en önemli özelliği hücre içi ve dışı arasında bir elektriksel gerilim farkı olması ve hücre membranı boyunca bu gerilim farklarındaki özel değişmelerle ekstabilite ve iletim dediğimiz olayları içermeleridir.Sinir ve kas liflerinin membran,iç yüzeyleri negatif ve dış yüzeyleri pozitif elektrik yük taşırlar.Sinir lifi membranında istirahat halindeki elektriksel gerilim farkı -50 -70 mikrovolt arasındadır.Bu membranın iç ve dış yüzeyleri arasındaki polarisazyon ve gerilim farkına istirahatpotansiyel i denir. Hücre içinde
pozitif yüklü potasyum iyonları ile protein yapılı ve büyük moleküllü anyonlar yüksek konsantrasyonda bulunurlar.Hücre dışında ise düşük konsantrasyondadırlar. Hücre dışında pozitif yüklü sodyum iyonları yüksek,hücre içinde düşük konsantrasyondadırlar.Hücre zarı delikli bir yapıdır ve çeşitli iyonlara karşı geçirgenliği hem istirahat halinde ve hemde aksiyon potansiyeli sırasında farklılıklar gösterir
Hücre membranı boyunca yüksek konsantrasyondaki Na +. ın dışarda bulunuşu ile birlikte hücre içi anyonların yüksek konsantrasyonda oluşumunu sağlar. İyonize olmuş bir maddenin hücre membranından geçebilmesi iki ilke içinde olabilir. 1.pasif geçiş 2. aktif transport. Eğer iyonize madde bir tarafta yüksek konsantrasyonda ise düşük konsantrasyonlu tarafa doğru pasif itilme meydana gelir( Diffüzyon Gradyanı ). Örneğin hücre içi K'ı hücre dışına Na ise tersine hücre içine doğru difüzyon ile itilmeğe çalışılır. Hücre membranı boyunca meydana gelmiş olan gerilim farkı;daima katyonları hücre içine ve anyonları hücre dışına taşıma eğilimi sağlar( Voltaj Gradyanı ). Örneğin Na pozitif yüklü olduğu için hücre içine çekilme eğilimindedir. Pasif bir olay olarak bir maddenin membrana geçebilme kolaylığı birim zaman içinde membranı aşan partikül sayısına bağlıdır. Mebrandaki deliklerin çapı kadar iyonize maddenin genişliğide önemli rol oynar. Na iyonu, K ve Klor iyonlarına göre daha büyüktür. K'un permeabilitesi Na'a göre 50 kez daha yüksektir. Membran polarisazyonunu korumak için dışarı çıkan (+) yüklü K iyonu kadar,(-) yüklü klorür iyonu da dışarı atacaktır.İyon hareketlerinin tümü pasif olmuş olsa idi;membranın selektif permeabilitesine rağmen iyon dağılışı giderek özelliğini kaybedecekti. Oysa hücre metabolizması ve membran üzerinden dönen aktif bir transport mekanizması daima Na+ 'u dışarıda ve K+'u içerde tutma görevini üzerine almıştır.Bu enerjiyi de gerektiren mekanizmaya " Sodyum -Potasyum Pompası " adı verilir. Adenosin trifosfataz enzim aktivitesi ile yürüyen bu pompa hayatın ve canlılığın en önemli fizyolojik olaylarından biridir.Na pompası,birim zamanda aynı miktardaki Na+'u dışarı atarken,aynı miktarda K+'u içeri alır. Bu sırada membran polaritesini korumak üzere Cl - ve su molekülleride dışa atılır. Böylece kas ve sinir hücresindeki selektif membran özellikleri iyon hareketleri ve Na pompası istirahat membran potansiyelini devamlı dengede tutmaya çalışır ve bir aksiyon potansiyeli olayının sonunda da aynı regeneratif procesler devreye girerler . Sinir yada kas hücresinin çevresinde meydana gelen bir değişme; membranda iyon değişmesi ve dolayısiyle polarite değişmesine yol açar. Bu şekilde elektroşimik değişme meydana getiren olguya uyaran ya da stimülus denir.
En basit şekli ile membranın bir noktasında uyaran; Na iyonuna karşı membran permeabilitesini ani olarak artırır. Ordaki lokal bölgede Na+ içeri akışı membranın istirahat polarisazyonunu bozar ve membranı depolarize eder;yani o bölgede hücre içi (+) ve hücre dışı (-) iyonlaşmaya uğrar.Kuşkusuz bu durumun oluşmasında ;Na+ iyonu içeri girerken ;K+ ve Cl - iyonlarınında uygun miktarlarda dışarı sızması önemli rol oynar.Bu lokal depolarisazyon daha da fazla Na+ permeabilite artışı yaratır.Bu şekilde daha ileri bir seviyede depolarisazyon meydana gelmiş olur. Eğer uyaran yeterince etkili ise ve belirli bir eşiği aşmış ise hücre membranının o noktasındaki depolarisazyon giderek iki yönlü şekilde komşu noktalara doğru yayılır.fiöyleki hücre içindeki ilk depolarisazyon noktasındaki "pozitivite" komşu normal "negativite" bölgelerine doğru elektron akımına ve bu akımın hücre dışında,ilk depolarisazyon yönüne doğru tersine akışına yol açar.Böylece membran boyunca elektriksel akımın ilk kısa devresi oluşur.Bu ilk akımın sonucu ilk depolarisazyon noktası giderek repolarisazyona gider.Yani yine iyon hareketlerinin tersine oluşumu ile ilk istirahat değerine ulaşır.Membran depolarize olunca bu kez K+ iyonuna karşı da permeabilite artar.Böylece Na geçirgenliğinde azalma ve K geçirgenliğinde artma membranı o noktada istirahat polarisazyon değerine hızla düşürür.Membran potansiyelinin istirahat düzeyine düşmese ile K geçirgenliği giderek ve yavaşca normal değerine ulaşır. Bu olaylar aksiyon potansiyelinin süresini saptar ve repolarisazyona neden olur.Öte yandan bu noktaya komşu bölgeler ise depolarize olurlar.Bunun nedeni iyon ve elektriksel hareketin yarattığı uyarım ile aynı olaylar bir zincir halinde membran boyunca monoton şekilde devam eder.İşte membran boyunca meydana gelen bu olaylar dizisi impuls adını alır ve bu impuls sırasında birlikte giden voltaj değişmesi de aksiyon potansiyeli adını alır.Tek sinir yada kas lifinde aksiyon potansiyeli doğuran uyarım şiddeti çoğu kez bir elektriksel değer olarak eşik uyaran adını alır.Koşullar sabit ise bu eşik değişmez ve eşik ne denli aşılırsa aşılsın uyaranın şiddetinin artışı aksiyon potansiyelinin voltajına etki yapmaz. Böylece sinir ya da kas lifi verilen bir uyaran karşısında ya aksiyon potansiyeli şeklinde yanıt verir ya da hiç yanıt vermez.Buna "Hep yada Hiç " Kanunu denir.
Organizma içinde nöronal kominikasyon olaylarını başlıca dört grup halinde toplamak mümkündür.
1. Sinaps adı verilen özelleşmiş bölgelerde bir nöronun diğerine sinyalini iletmesi olayına sinaptik transmission veya sinaptik geçiş adı verilir. Santral ve periferik sinir sisteminde tüm nöronlar arasında bulunan bir bağlantı şeklidir.
2. Bir aksondan diğerine sinyal transferi şeklindedir.Bu process belirli sinir

sistemi bölgelerinde ve bazen belirli patolojik hallerde olur.Bu olaya "Ephalitic Transmission " denir.
3. Nöromüsküler geçiş
4. Nöroglandüler geçiş olarak bilinir.

SSS 'de sinapslarda impuls ya da sinyal geçişi bir dizi şimik ve elektriki olayları gerektirir ve bugün için bu olaylar tam anlamı ile açık değildir. Resinaptik hücredeki eksitasyon ya da sinir impulsunun gelişi postsinaptik hücrede iki şekilde sonlanma gösterir.Postsinaptik hücrede ya eksitasyon oluşur ya da bu postsinaptik hücrenin aksonuyla impuls boşalımına yol açar.Bu durumda bir sinaptik fasilitasyondan söz edilir.Presinaptik terminalden gelen impulsların buna tam ters etkileride olabilir.Postsinapt ik hücrenin eksitabilitesini azaltırlar ya da var olan bir aktiviteyi inhibe ederler.Buna da sinaptik inhibisyon denir.

Sinaptik Geçiş Aşamaları:
1. Presinaptik hücre aksonundan gelen sinir impulsu akson terminaline gelir ve burada depolarisazyon yapar.
2. Bu impuls ya da depolarisazyon olayı sinaptik veziküllerin sinaptik aralığa geçmesini ya da veziküllerin transmitter denilen bazı şimik maddelerin serbest kalıp sinaptik yarığa dökülmesini sağlar.Transmitterlerin serbestleşmesinde kalsiyum iyonlarına gereksinim vardır.
3. Sinaptik aracı madde yada transmitter sinaptik yarıktan postsinaptik hücrenin membranındaki özel olan reseptör yerleri dediğimiz bölgelere gider.
4. Aracı maddenin reseptör yerine ulaşması ve bağlanması postsinaptik hücrenin membranında permeabilite değişmesine yol açar.
5. Permeabilite değişmesi özellikle Na+ 'a karşı olmak üzere nonspesifik bir şekilde iyon kapılarını açar ve çok hızlı bir Na+ akışı postsinaptik membran içine olur. Membranın bu bölgesi çok kısa bir süre için o noktada lokal elektrik akımına yol açar.Bu lokal depolarisazyona Eksitatör Postsinaptik Potansiyel "EPSP" denir. EPSP ani başlamakla beraber tedricen ve uzuyarak azalır.EPSP sinir aksonundaki aksiyon potansiyeli gibi Hep yada Hiç Kanununa uymaz.
6. Transmitterlerin sinaptik yarıktan geri alınması yada parçalanması gibi bir olay EPSP nin bir aksiyon potansiyeline dönüşmesini engelleyen olaylardan biridir.Possinaptik hücrenin tümünde zaman ve yer olarak uygun bir eksitasyon hali oluşu ile aksiyon potansiyeli oluşabilir.
7. Postsinaptik membranda aksiyon potansiyelinin oluşması için o anda meydana gelen EPSP lerin toplamının membranda uzayan bir depolarisazyon için gerekli kritik düzeyi aşması gerekir. Bu kritik düzey aşıldıktan sonra bir aksiyon potansiyeli Hep-Hiç kanunu esasları düzeyinde oluşur.
Değişik yapıdaki bazı transmitterler postsinaptik membranda depolarisazyon değil hiperpolarisazyona yol açarlar. Bu da eksitabiliteyi azaltır. Yine burada da transmitter maddenin reseptör yeri ile birleşmesi bazı iyonlara karşı geçirgenliği özel olarak artırır. Özellikle permeabilite artışı K ve Cl gibi küçük iyonlar içindir. o noktadaki selektif olarak hücre dışına akışı ve Cl - iyonlarının hücre içine göç etmesi;postsinaptik hücrenin o bölgesinde hücre içi negatifliğini çok artırır ve

sonuçta hiperpolarisazyon oluşur. Bu hiperpolarisazyon sinaptik bölgeye komşu membran ile aralarındaki polarite farkı oluşu yüzünden yine lokal bir akım devresi olu şturur.Ancak burada akımın yönü postsinaptik membrandan hücre dışına ve oradan da yakın bölgeden hücre içine doğrudur.Böylece oluşan lokol kısa devre akımı "inhibitör postsinaptik potansiyel" IPSP olarak bilinir. Böylece IPSP sırasında postsinaptik nöronda hipoeksitabilite ve inhibisyon oluşur.Postsinaptik inhibisyon SSS de baştanberi yaygın bulunan bir fenomendir.Bu inhibisyon kısa aksonlu küçük somalı inhibitör ara nöronlarla oluşmukta olup bu ara nöronlar inhibitör transmitterleri serbest bırakır.
Presinaptik inhibisyon çok önemli diğer bir inhibisyon şeklidir.Akso-aksonik sinapslarda oluşan bir fizyolojik olaydır.Medulla spinalis afferent girişlerinde yoğun olarak görülür.Burada normalde bir terminal akson uzantısı bir postsinaptik hücre somasını eksite ederken;bu terminal akson uzantısına yaklaşan bir başka presinaptik terminal ucun aktivitesi birinci terminal uçta çok uzayan bir depolarisazyona neden olur ve birinci presinaptik nöron bir depolarisazyon bloku içine girer.Bu nedenle postsinaptik hücre membranını eksite edemez hale gelir.Presinaptik inhibisyon çok uzun sürer (200 mss ).Bu bir tür negatif feed-back kontrol mekanizması olmaktadır.
Aynı ve farklı presinaptik terminallerden gelen EPSP lerin zamansal ve yersel birikim ve bunların IPSP lerinde etkileri hep birlikte postsinaptik nörondaki yayılan impuls için depolarisazyon eşiğini etkiler ve o anda eğer membran depolarisazyonu kritik değer 10 mikrovoltu aşarsa hücrede yayılan bir depolarisazyon dalgası yani aksiyon potansiyeli ya da işlevsel dağılım ile impuls başlamış olur.

Epileptik Nöronun ve Epileptik Aktivitenin Fizyolojisi:

Epileptik nöronun bir fizyolojik özelliği iyi bilinir.Bu nönonlarda beliren olay "Paroxysmal Depolarisazyon Shift " PDS dir. Paroksismal Depolarisazyon Stimülus "PDS" bir EPSP ye benzersede EPSP ye göre çok daha geniş amplitüdlüdür.Bir özelliğide PDS meydana gelince çok hızlı ve pek çok sayıda aksiyon potansiyeli yaratır.Bu nöronlarda normal EPSP meydana geldikten sonra bir arayı izleyerek PDS gelişir. Bu durum bir tür EPSP'nin eksejere olması gibidir.PDS muhtemelen foküs içindeki nöronlar arası eksitör bir feed-back sonucudur ve tüm nöronun somadentritik bölgesini kapsar.PDS bir iktus öncesi olayıdır.PDS'nin yarattığı yüksek frekanslı ardışık impuls dizileri böylece o nörondan diğerlerine yayılır. Bununla bir epileptik nöbet veya bir epilepsiyi temsil eden "spike" diken aktivitesi başlamış olur. PDS yi yine uzamış bir hiperpolarisazyon süreci izler. Uzamış hiperpolarisazyon da ekzejere olmuş bir IPSP ye benzetilebilinir.PD S ve uzamış hiperpolarisazyonu çok uzun süreli bir "ard -depolarisazyon " izler. Ard depolarisazyon süresi içinde de yine aksiyon potansiyelleri yani impuls akışları olur ve tekrar bir hiperpolarisazyon oluşur.Klinik izlemede uzun süreli ard depolarisazyon bir epileptik nöbetin tonik fazına ve ard hiperpolarisazyon ise klonik fazına karşılık olarak bulunur.Bu olaylar foküs içindeki birçok nöronda meydana gelince yakın çevredeki ya da sinaptik ilişkiler ve bağlantılar nedeni ile uzaktaki bir çok normal nöronda hiperaktivite meydana gelir.Çoğu kez de bir hipersenkronisazyon olayı ortaya çıkar.
Epileptik Aktivitenin Yayılması ve Senkronisazyon:

Epileptik foküs veya bölgeden epileptik nöronların normal nöronları ateşle
mesi ile aşırı aktivitenin beynin bir çok bölgesine yayılması ve yayılma biçimi daha henüz tam aydınlatılamamıştır.Epileptik foküs içindeki boşalmaların her zaman Normal nöronlara yayılması ve senkronisazyon olması koşulu yoktur.Ancak patolojik olarak aktive olan bölgede önce komşu normal nöronlara muhtemelen ya bir feed-back nöronal bağlantı yoluyla yada o bölge içinde normal nöronal eksitabilite eşiğini düşürebilecek iyon yada maddelerin birikimi sonucu eksitasyon yayılır.Burada birim süreç içinde inhibitör nöronal aktivitenin ya da presinaptik inhibitör mekanizmaların azalmasının rolü de söz konusu olabilir. Komşu nöronal eksitabilite yayılışına en güzel örnek Jacksonien nöbetlerdir.Prerolandik korteksteki nöronal hipereksitabilite eğer el ile ilgili nöronlar içinde başlamışsa önce elde klonik devinimler belirir.Bunu kol ve yüze sırası ile geçiş izler .Nöronal hipereksitabilite ve boşalımlar kortikal el nöronlarından ,kol ve yüz nöronlarına komşuluk içinde yayılmış olur.Burada muhtemelen kortikal nöronları birleştiren "U" liflerinin katkısı söz konusudur..Kortikal nöronlar ayrıca assosiasyon lifleri ve interhemisferik lif sistemi ile korpus kallosum ve diğer yapılar yoluyla karşı hemisfere ve subkortikal yapılarla anotomik bağlantı içindedir. Bu nedenle nöronal boşalımlar bir yandan karşı hemisferdeki ve subkortikal yapılardaki nöronlarında patolojik olarak hiperaktivitesine yol açar. Bu durumda Jacksonien nöbet karşı ekstremiteye geçerken aynı zamanda subkortikal yapıların eksitasyonu ile yeniden diffüz boşalımlara yol açmış olur ve kişide bilinç yitimi meydana gelir.
Korteksten doğarak üst beyin sapı ve diensefalik yapıları ikincil olarak aktive ederek tekrar diffüz kortikal eksitasyonun sağlanması olayına "sekonder bilateral hipersenkroni" denir.Oysa bazı epilepsi türlerinde örneğin idiopatik Grand Mal ve Petit Mal da epileptik aktivitenin başladığı yer bu subkortikal yapılardır.Bu yapılardan kortekse bilateral eksitasyon yayılımı olur. Buna primer bilateral hipersenkroni denir.Mesensefalo-diensefalik bölgeden bilateral kortikal impuls yayılımı sağlayan yapı nonsepsifik diffüz talamik projeksiyon sistemidir.Bu sistem beyin sapında bulunan retiküler cevher ve bununla bağlantılı talamik retiküler çekirdeklerden başlamakta ve assendan retiküler aktivatör sistemin ( ARAS ) bir bölümünü yapmaktadır. Bu sistem bilinçle ilgili olduğu için epileptik nöronal aktivitenin bu yolla kortekse bilateral yayılması ile birlikte kişide bilinç yitimi gelişmiş olur.





EPİLEPSİ PATOLOJİSİ :

Esansiyel veya genetik primer generalize epilepsilerde:

Beynin patolojik çalışmaları etioloji konusunda hiçbir aydınlatıcı getirmemiştir.Serebral korteks hücrelerinde değişiklikler,Amnion Boynuzunda degeneratif değişiklikler ,choroid pleksus sitolojisinde değişiklikler ,beyin sapının inferior çekirdeklerinde hücresel değişiklikler tarif edilmiştir.Kortikal nöronların dentritik çıkıntılarında azalma ve dentritik de-afferentasyon ve reaktif yada fibröz astrositlerin çok sayıda artışı ve nöral glial yapının kayboluşuda bildirilmiştir.Bununla beraber bu değişikliklerin bir çok durumda var olacağı ve epilepsilerde daima bulunmadığı 1936da Minkowski tarafından gösterilmiştir.Ona göre bu değişiklikler ya bir anatomik varyasyondur yada nöbetin nedeninden ziyade sonucu olarak oluşmuştur.Tanımlanan değişikliklerin çoğu major nöbetlerle birlikte olan anoksiye bağlıdır.Scholz'un kapsamlı çalışmasına rağmen patolojik lezyonların rolü halen açık değildir. Hem insanlarda hem de deney hayvanlarında nöbetleri takiben hipokampusta nöronal kayıpların olduğu bildirilmektedir.Özellikle uzun süredir sık sık generalize nöbet geçiren epileptik hastalarda nöronların sayılarının azaldığı saptanmıştır.Hipokampusun H 1 bölgesinde erken yaşlarda nöronal kayıp belirlenmesi bunun nöbet olgusundan kaynaklandığını düşündürebilir.
Fokal Epilepsilerde:
Penetran bir yaralanmadan sonra oluşan skarla dura yapışır ve bir meningoserebral sikatris oluşur.Bu yapı kan damarları glial ve mezoderm konnektif dokudan ibarettir.Nöronlar hiç yoktur veya çok az sayıdadır.Skar kenarlarında korteks gross olarak normal görünürsede histolojik muayene nöronal elementlerde bir azalma ve hücrelerde degenerasyon bulunduğunu gösterir. Hiperplastik astrositler ve Gitter hücreler vardır. Penfield ve arkadaşları bunların lezyonun progresyon gösterdiğini bir kanıtı olduğunu bildirmişlerdir.Kan damarlarının kompresyonu nedeniyle fokal anoksi periyodları oluşur ve progresif skar formasyonunun sonucu olarak nöbetler oluşabilir.Gastaut ve arkadaşları psikomotor nöbetleri oluşturan temporal lob lezyonları üzerinde çalışmışlardır.Temporal lob lezyonlarını değerlendirmek güçtür ve detaylı histolojik çalışmalar gerekebilir.Eaile ve arkadaşları nöbetlerin bir nedeni olarak insissural sklerosiz düşünmüşler ve doğum eylemi sırasında başın durumuna bağlı olarak bu lezyonun oluşacağı söylenmiştir. Falconer ve arkadaşları temporal lob epilepsili hastaların %47 sinde mesial temporal sklerosiz bulmuşlardır.Genellikle hastalarda nöbetler bebeklikten sonra veya çocuklukta klinik olarak görülmüştür. Bu hastaların çoğunda sıklıkla bir zor doğum öyküsü mevcuttur. Scholz tarafından incisurral sklerosizin nonspesifik olduğu söylenmiştir.Bununla beraber Cavanah ve arkadaşları bu iki görüş arasında bir uyum sağlamış ve sadece doğum mekanizmasının incisurral sklerosizin nedeni olmadığını ancak geç bebeklik ve çocukluk döneminde rol oynadığını açıklamışlardır.Senseriomotor korteks içine az miktarda demirin enjeksiyonu fokal elektroensefalograf ik deşarj ve nöbetlerle sonuçlanır.İnjury etrafında biriken metalik kan elementlerindeki artış nörokimyasal değişiklik yaratır ve bu durum muhtemelen posttravmatik epilepsiye neden olur. K geçirgenlik hızındaki değişiklik ile aluminojel lezyonların reaktif gliosiz arasındaki ilişki araştırılmış ve dense gliosiz ile K geçirgenliği hızında bir azalma ilişkisi bulunmuştur.




EPİLEPSİNİN TEMEL MEKANİZMALARI:

Nöbetler bir hastalık olmaktan daha çok çeşitli hastalıkların bir semptomu olduğundan epilepsinin temel mekanizmaları karışıktır.Nöbetler genetik predisposizyonla direkt presipite edici faktörlerle farklı ve sıklıkla multipl mekanizmalarla oluşabilir.Klinik düzeydeki bu karmaşıklık deneysel düzeyde de mevcuttur. Çünkü nöbetler deney hayvanlarında çok geniş çeşitli tekniklerle oluşabilir.(Nöronların depolarisazyonuna neden olan elektriksel stimülasyon , oksijen ve glikoz gibi serebral enerji kaynakları ile interferans ,metrazol gibi SSS ni stimüle eden ilaçların verilmesi,amino asidlerin metabolizması veya uptake ini interfere eden preparatların verilmesi ,bicuculine gibi inhibisyonu antogonize eden ajanların verilmesi ). Elektriksel stimülasyonun özel bir formu beynin belli bölgelerine hafif elektriksel stimülasyonun tekrarlayıcı şekilde verilmesidir.Bu strüktürel değişikliklere yol açmaksızın nöbete kalıcı bir yatkınlığa yol açar.Bu teknik "Kindling" olarrak bilinir. İnsan epilepsisinin hayvan modellerdeoluşturulması için diğer metodlar; alumina cream enjeksiyonu ,korteks veya diğer sahalara penisilin verilmesi,bir bölgenin dondurulması,beynin içerisine küçük miktarlarda ağır metallerin enjeksiyonudur.
Hem insanlarda hemde deney hayvanlarında görülen konvulsiyonlarda enerji oluşturan substratların oksijen ve glikoz uptake inde bir artış vardır.Bununla ilgili olarak karbondioksid ve laktik asit yapımı artar ve bütün bunlara enzim değişiklikleri eşlik eder.Bu biyokimyasal değişiklikler serebral kan akımında bir artışla birliktedir.Bu değişiklikler nöbetdeki kas aktivasyon artışı ile birliktedir.Bu değişiklikler nöbetlerdeki kas aktivasyonunun bir sonucu değildir.Çünkü bu durum kürarisazyon ile de oluşabilmektedir.

Nöbetlerin Eksitasyon ve İnhibisyonu:
İyon Transport mekanizmaları: Eksitasyon depolarisazyonla ,inhibisyon membran boyunca artan polarisazyon ile birliktedir.Deneyse l olarak oluşturulan veya bazı hastalıklarda görülen iyon akımı balansının anormal eksitasyon veya nöbetle sonuçlandığı bilinmektedir. Böylece elektrolit imbalansının görüldüğü çeşitli hastalıklarda klinik olarak nöbetler görülür.Aktif transport sistemi Na-K-ATP ase - ın digoksin veya auabain gibi kardiak glikozidlerle bloke edilmesi ile epileptiform deşarj ve nöbetler oluşabilir. Elektrokimyasal gradiene karşı bu iyonların aktif transportu için enerji sağlanması gerekir.Bu da büyük ölçüde oksidadif metabolizmadan sağlanır.Bu sistemin iskemi veya hipoksi ile inaktivasyonu hem insanlarda hem de deney hayvanlarında nöbetlere neden olabilmektedir.Epil eptik nöronlarda Na-K-ATP ase enziminde bir defekt oluşabileceği üzerindede durulmuştur.
Sinaptik Mekanizmalar: Sinaptik mekanizmalardaki bozukluklar nöbetlerle sonuçlanabilir.Kolinesteraz inhibitörleri ile ön tedavi yapılıp kortekse topikal asetilkolin uygulanması nöbet oluşturur. Epilepside özellikle iki amino asit önemlidir.Bunlardan Glutamik asit bir eksitatör transmitterdir. Gamma amino bütirik asit (GABA) bir inhibitör transmitterdir.GABA özellikle beyinde yapılır ve dekarboksilasyon yoluyla glutamik asitten oluşur.GABA ayrıca süksinik semialdehit ve L-glutamik asidin,GABA transaminaz enzimi ve B6 vitamini ile katalize edilmesi sonucuda GABA oluşabilir.Bu olay reversibldir.Bu reaksiyon glutamik asit dekarboksilaz ( GAD ) denen spesifik bir enzime bağımlı olarak oluşur.Bu reaksiyonda B6 vitamininden oluşan pridoksal fosfat koenzim olarak rol oynar. B6 vitamini yetmezliğinde nöbetler oluşmaktadır.Bunun nedeni GABA yetmezliği olduğu bilinmektedir.Gluta mik asit ve GABA değerleri arasındaki anormallikler eksitasyon ve inhibisyonda anlamlı farklılıklara yol açarlar.Hem deney hayvanlarında hem de insanlarda cerrahi olarak çıkarılan epileptojenik lezyonlarda benzer anormallikler bulunmuştur.GABA sentezinin inhibisyonu ,salınımının blokajı veya postsinaptik bir reaksiyon konvulsiyonları provoke eder.Beyinde sinir terminallerinde GABA konsantrasyonlarında %28 lik bir azalma konvulsiyonlara yol açar.Fokal epilepsilerde o bölgede sinir terminallerinde GABA'da bir azalma gösterilmiştir. Febril konvulsiyonlarda ve tedaviye dirençli nöbetleri olan hastalarda serebrospinal sıvı GABA konsantrasyonunda bir azalma bulunmuştur. Amigdoloid nükleus ile ilgili nöbetler hayvanlarda GABA transaminaz inhibitörlerinin verilmesi yoluyla oluşturulabilir. Diğer amino asitlerde nöbet oluşumunda etkili olabilirler.Çünkü hem insan hem de deneysel epileptojenik lezyonlarda,glisin konsantrasyonunda bir artma olurken taurin,glutamin,glutamik asit ve aspartik asit düzeyleri azalır.
Nörotransmitterlerin postsinaptik target hücrelerde reseptöre bağlanmasıyla adenilat siklus aktive olur ve c-AMP oluşur. Bunlarda bir biyokimyasal olayı başlatır ( membranda bir iyon kanalında açılma gibi ). Norepinefrin,dopamin ve enkefalin gibi transmitterler söylenilen etkileri yapmaktadırlar. Ancak asetilkolin nörotransmitter olduğunda aynı etkiler oluşmaz ve elektriksel bir cevap oluşur. c-AMP epileptik deşarjlarla ilgili olabilir.Çünkü hem hayvanlarda hem de insanlarda konvulsiyonlarda serebrospinal sıvıda c-AMP düzeyi artmıştır.Nöbetlerin çoğu tipinde dopamin bir transmitter olarak rolü iyi bilinmemekle beraber fotosensitivitede önemli bir rolü olabileceği çok muhtemeldir.
Ekstabl membranların denervasyonu,normal transmitterlerin etkisine duyarlılıkta bir artmaya yol açar.Bu denervasyon süpersensivitesi olarak bilinir.Benzer fenomen beyinde de görülür.Korteksin parsiyel ve total denervasyonu nöbetlere duyarlığın artmasıyla sonuçlanır. Waid hayvanlarda kronik epileptojenik foküslerde piramidal hücrelerin apikal dentrit spinlerinde kayıpları içeren histolojik değişiklikler tanımlamıştır.Bunlar parsiyal denervasyon olarak kabul edilebilir.Aynı histolojik değişiklikler izole kortikal bölgelerde de tanımlanmıştır.
Glutamik asidin foküs içinde azalmış bulunmasına rağmen sinaptik aracı madde olarak etki yaptığı dentritler üzerindeki reseptörlerin bu maddenin eksikliği nedeni ile bir denervasyon supersensitivitesi içine girdikleri ve dolayısıyla az miktardaki glutamat moleküllerine karşı aşırı duyarlılık sonucu kolaylıkla nöronal eksitasyonun başladığı düşünülmüştür.
Bazı özel durumlar dışında asetilkolin ve monoaminlerin epilepsi meydana getirmediği düşünülür.Myoklonik epilepsi türlerinde özellikle serotonin metabolizması üzerinden giden bir bozukluk olduğu kabul edilmektedir.

Ekstranöral Faktörler: Nöral ve sinaptik düzeydeki faktörlere ek olarak ekstranöral faktörlerde etkili olabilir.Glial hücreler eksite edilmiş hücreden aktif bir şekilde açığa çıkan aşırı K' u alarak bir rezervuar gibi davranır.Eksternal bölgedeki K konsantrasyonundaki artma depolarisazyon yaratır ve nöronlar eksite olurlar.Ekstraselüler K aktivasyonu glial absorbsiyon kapasitesini aşabilir ve nöbet deşarjları oluşur.Bunlar sınırlı kalabildiği gibi çeşitli bölgelere anormal aktivite şeklinde yayılabilir.Başka bir neden de yine glial regülasyon bozukluğu sonucu hücre dışı Ca 'un azalmış olmasıdır.Bu durum sinaptik geçişin bozulmasına yol açar.
Normalde kan-beyin barieri nöronları kandaki çeşitli zararlı maddelerden korur.Bu barierdeki bir patoloji selüler eksitabilite etkisi gösterebilen substansların ekstrasellüler çevrede belirmesine yol açabilir.Özellikle oksijen,glükoz ve vücut pH sı ile ilgili metabolizmadaki ekstrakranial veya generalize bozukluklarda nöbetlere yol açabilir.

İmmüno Kimyasal Faktörler: Bu konu oldukca yenidir ve pek çok araştırıcının ilgisini çekmektedir. Önce fenitoin alan epilepsili hastalarda IgA yetmezliğinin olduğu görülmüştür.Bununla beraber ilaç verilmeden önce IgA yetmezliğinin olabileceği gösterilmiştir.İmmün yetmezliği olanlarda epilepsiye yol açan immünopatolojide zararın yaygın olması mümkündür.SSS i antijenlerine karşı antikorların intraserebral injeksiyonları epileptojenik değişiklikler oluşturur.Nöbet aktivitesi pür GM1 gangliositlerin absorbsiyonuyla durdurulabilir.Nöbet aktivitesinin derecesi,gangliosidlerin potansiyeli ile ilgisi olabilir. Nöbet aktivitesi beyinde rastgele yayılmaz.Elektriki deşarj spesifik anotomik bölgelerden başlar ve yayılır.Spesifik subkortikal sahalar nöbet aktivitesinin oluşmasında ve kontrolünde çok önemli görünmektedirler.Bu nedenle bu yapıların tanınması ve antikonvulsan ilaç aksiyonuna etkilerinin araştırılması önemlidir.Farklı patolojik durumlarda oluşan nöbetlerdeki motor davranışlar benzerdir. Bu konvulsif hastalıklarda bazı yayılma yollarının daha önemli ve daha yaygın şekilde etkili olabileceğini gösterir.Bununla ilgili olarak bu yollara etkili tedavi ile nöbet yayılımının sınırlandırılabileceği ve nöbet aktivitesinin azaltılabileceği düşünülmüştür.Belirli anotomik yer ve yollardaki procesler generalize nöbetin gelişmesinde ve sürdürülmesinde önemlidir. Deneysel nöbetlerin kontrolünde substantia nigra ( SN ) ve area tempostas ( AT ) iki önemli anotomik yapıdır.Bu substratlar çeşitli ilaçlara farklı duyarlılık gösterebileceğinden bu yapıların tanınması, antiepileptik tedavinin seçiminde,ilaç geliştirilmesinde çok rasyonel bir yaklaşım getirebilir.Bu konuda son zamanlarda çok fazla çalışmalar yapılmaktadır.
Bazı çalışmacılar GABA agonist ajanların antikonvulsif etkisi için anotomik yer belirtmeye yönelik çalışmalar yapmışlarıdır.GABA transaminazın parçalanmasını irreversibl olarak inhibe eden g vinil GABA ( GVG ),intraserebral enjeksiyon yolu ile Iadarulo ve Gale tarafından 1982 de verilmiştir.Bunda GABA'nın orta beyinde arttığı fakat ön ve arka beyinde ise değişiklik olmadığı gösterilmiştir.Bu bulgular maksimal elktroşok epilepsiye karşı koruyucu rol oynadığını düşündürmüştür. Direkt etkili GABA reseptör agonisti olarak antikonvulsif etkisi olan muscimol substantia nigrada bulunmaktadır.Muscimol veya GVG'sin substantia nigraya direkt verilmesi maksimal elektro şok ( MES ) epilepsisini olduğu kadar bicuculline ve pentitellenetetrazo lun indüklediği konvulsiyonlarıda azaltır. Diğer deneysel modellerde GABA agonistlerinin intranigral uygulanımı yapılmıştır.1984 de Mcnamara bilateral intranigral muscimol 50 ngr uygulanımının %92 oranında motor konvulsiyonların süresini azalttığını göstermiştir.La Gol La Salle 1983 de GVG'nın intranigral uygulanmasında benzer sonuçlar elde etmiştir. Yapılan tüm çalışmalar nöbetin başlamasından sorumlu olan nöral mekanizmalar dışında substantia nigra muhtemelen nöbetin oluşmasında rol oynayan sinapsları içerdiğini göstermiştir.Ayrıca 2DG ( Deoksiglikoz ) ile yapılan otoradyografide substantia nigranın konvulsiyon sırasında en belirgin değişiklik gösteren nükleus olduğu ortaya konmuştur. Nöbet sırasında substantia nigrada artan metabolik aktivite nöbetlerin suprese edilmesinde ve sınırlandırılmasında rol oynayan bu nükleustaki presinaptik GABA terminallerinin aktivitesinde kompensatuar bir artış ile ortaya çıkar.Yalnız bu kontrol mekanizması sadece erişkin hayvanlarda mevcuttur.Örneğin inmatür sıçanlarda görülmemiştir.
Substantia nigrada nöroaktif peptidlerin ve eksitatör amino asitlerin transaminasyonunun nöbetlerin kontrolündeki rolü:
Nigral outputun inhibisyonu antikonvulsan etkisiyle substantia nigra da nöral inputlara çeşitli maniplasyonla nöbete duyarlılığı azaltmak mümkün olabilir. GABA'ya ek olarak substantia nigra,substans P ve K,opioid peptidler,serotonin ve eksitatör amino asidler den de projeksiyonlar alır.Tüm bunlar nigral efferentlerin aktivitesinde etkilidir ve konvulsionun oluşmasında rol oynayabilir.Çeşitli nigral transmitterl adayları gerçekten antikonvulsif etki yapabilirler.Substa ntia nigra opiot reseptörlerinin stimülasyonu MES nöbetlerini önleyebilir. Substans P antogonistlerinin intranigral uygulanımı MES ve bicucullin ile oluşturulan konvulsiyonları önler . GABA ve opiatların substantia nigrada nigral outputları supresse ederek epilepsiye duyarlılığı azaltığı ortaya konmuştur.Diğer taraftan substans P ve diğer birkaç eksitatör amino asit nörotransmitterler substantia nigrada GABA ile ilgili inhibitör kontrol mekanizmasına kompetatif etki gösterebilirler.Bu eksitatör etkilerin geri çekilmesi ile nigral GABA ve muhtemelen opiadların inhibisyonu aksı yabilir.

Nigral outputların Antikonvulsif etkileri:

Substantia Nigradan Efferent Yollar: Negrostriatal,nigrotalamik,nig rotektal ve nigrotegmental yolları kapsar.Bunlardan negrostrial yol dopaminerjiktir.Bu yol pars kompaktada bulunur.Diğerleri pars retikülatadan çıkar ve GABA içerirler. Dopaminerjik nigral uzantılar muhtemelen konvulsionların ayarlanmasından sorumlu değildir.Yani dopaminerjik agonist ve antogonist çeşitli konvulsiyon model
lerinde etkisizdir.Ayrıca nörotoksinle indüklenmiş negrostrial dopamin nöronlarının destrüksiyonu amygdal tipi konvulsiyonların gelişmesinde belirli bir etkiye sahip değildir. GABA elektrofizyolojik olarak gösterildiği gibi pars retikülatadan çıkan nigral uzantılara inhibitör etki gösterir.Substantia nigrada GABA aktivitesinin etkisi ;talamus,tegtum ve target nöronlarında inhibisyon şeklindedir.Bir ve daha çok nigral projeksiyonda yerleşmiş nöronlar antikonvulsan etki gösterirler.Bu target bölgelerin bir veya daha çoğunda GABA 'nın inhibe edilmesi prekonvulsan etki gösterir.

Epilepsi İle İlgili Diğer Bazal Ganglion Yapıları:

Substantia nigra,basal ganglionlardan nöral uyarıların taşınmasında iki geciktirici istasyondan biridir.Diğer istasyon ise globus pallidustur. Endopedunküler nükleusta uyarıcı amino asitlerin taşınmasının blokajı veya inhibitör aminoasidlerin taşımının stimülasyonu ,sistemik pilokarpinin enjeksiyonunun yarattığı limbik motor nöbetlere karşı antikonvulsan etki gösterir.Son bulgulara dayanarak pilokarpinin indüklediği nöbetleri GABA agonisti veya N-metil-d- aspartat ( NMDA )reseptör agonistleri ,lateral habenülar nükleusa uygulanımı antogonize edebilir.
Patel ve arkadaşları 1988 de endopedünküler nükleustan çıkan ve lateral habenülaya giden GABA erjik uzantıların limbik konvulsiyon aktivitesini supresse edebileceğini göstermişlerdir.Bu GABA erjik endopedünküler habenular yolun endopedünküler nükleustan köken alan konvulsiyon supresyon etkisini gösterir.
Basal ganglionların input kısmında nükleus caudatus major alıcı rol oynar.Çok yaygın kortikal ve subkortikal bölgelerden uyarı toplar.Kaudat nükleus, substantia nigra ve globus pallidusa uzanan GABA erjiklerin ana kaynağıdır.Caudat stimülasyon substantia nigra ve globus pallidusa giden GABA erjik uzantıları aktive eder. Substantia nigra ve endopedünküler nükleusta inhibisyon azalması prokonvulsandır. GABA transmisyonunun bu nükleuslarda blokajı hipokampus ve korteksten alınan EEG lerde dikensi dalgaların artmasına neden olur.Böylece caudatın yarattığı antikonvulsif etki substantia nigra veya endopedünküler nükleusta oluşan prokonvulsif etkiyle ortadan kalkar.
GABA antogonistlerinin antikonvulsan etkisi için anotomik yapı derin prepiform kortekste bulunur. Substantia nigra,GABA antogonistlerinin nöbetleri indükleme etkisi gösterdiği bir yer değildir.Substantia nigrada yer alan GABA antogonistler özel davranışlarda etkilidir. Fakat konvulsif aktivite bunlara bağlı değildir.Bilateral olarak substantia nigrada GABA sentezinin inhibisyonu ile nöbetler oluşmaz.Ayrıca substantia nigraya uygulanmış diğer konvulsan ve elektriksel stimüluslar nöbet
oluşturmazlar. GABA antogonistlerinin substantia nigradan farklı yerlerde nöbetleri başlattığı bilinmektedir. Bu yerler GABA agnostlerinin antikonvulsif etkisi için muhtemel sübstratların bulunduğu yerlerdir. Kradde ve Galle 1985 de böyle bir bölge tanımlamışlardır. Bu derin prepriform korteksin çok küçük bir bölgesindedir.Unilateral nanogram miktarındaki bicuculinin bu bölgeye uygulanması bilateral simetrik elektrografik nöbetlere ve klonik konvulsiyonlar neden olur. Bu epileptojenik area tempestas ( AT ) olarak bilinir.

Area tempasta (AT) da kolinerjik ve uyarıcı amino asit mekanizmaları:
Bicuculine ek olarak kainik asid ve karbakol un pikomol düzeydeki miktarları NMDA'nın nanomol düzeydeki miktarları glutamat ve aspartataın mikromol düzeydeki miktarlarının AT'ye verilmesi ,bilateral klonik nöbetleri meydana getirmede etkilidir. Yüksek miktarlarda bile striknin AT'ye uygulandığında nöbet oluşturmaz.Ayrıca nikotinik reseptör agonistleri AT'ye etkisizdirler.
AT'deki farmokolojik etkileri inceleyen çalışmalara göre kolinerjik transmisyon bu bölgede nöbet başlaması için şart değildir. Ancak kolinerjik stimülasyon AT'de nöbet başlatabilmektedir.Diğer yandan AT'de GABA erjik transmisyon sadece bicuculinin lokal uygulanması ile oluşan nöbetleri önlememektedir.Ayrıca karbakol ve kainik asidin lokal uygulanması ile oluşan nöbetleri önlemede de etkilidir. GABA, AT'den oluşan nöbetleri önlemede gerekli ve şarttır. AT'den köken alan nöbetlerin endojen kökenli olmasına karşın bunlar kolinerjik görünmemektedir. Uyarıcı amino asitler nöbet başlatıcı adaylar olabilmektedir. AT'de bicuculin, karbakol ve kainik asidin indüklediği nöbetler NMDA reseptörlere spesifik agonist etkili 2 amino 7 fosfonaheptanoik 'in lokal enjeksiyonu ile önlenmektedir. Yani NMDA reseptörlerinin rol oynadığı uyarıcı mekanizmalar AT'den köken alan nöbetlerde önemli rol oynamaktadırlar.
Antikonvulsif etkide bir sübtrat olarak area tempestas (AT):
AT GABA reseptörlerinin direkt stimülasyonu ve NMDA reseptörlerinin blokajının her ikiside ,intra venöz bicuculin indüklediği nöbetleri antogonize edici etkiye sahiptir.Benzer şekilde AT'de endojen GABA'nın artması bu nöbetleri engellemektedir. Meldrom ve arkadaşları çok düşük miktarlarda 2 amino 7 fosfoheptonoik 'i ( bir pikomol ) AT'ye direkt olarak verdikleri zaman kolinomimetik olan pilokarpinin sistemik uygulanmasıyla oluşmuş nöbetleri önlemede etkili olduğunu bulmuşlardır.Bicuculin veya kolinomimetikler ile yapılan sistemik tedavi sırasında oluşan nöbetlerin önlenmesinde AT'ye uygulanan ilaçların etkisi muhtemelen bu ajanların bu bölgede nöbet oluşturmasıyla orantılıdır. Deneysel olarak bicuculine ve pilokarpin ile oluşan nöbetlerin gelişmesinin AT'deki epileptik mekanizmalarla ilgili olduğu düşünülmektedir.Bu mekanizmalar:AT'de GABA inhibisyonundan dolayı NMDA reseptörleri ile ilgili eksitasyonların artmasıyla ilgilidir. GABA ile transaminasyondaki bir yetersizliğe bağlı olarak nöbetlerin gelişmesi eksitatör amino asitlerin aktive ettiği AT nöronları üzerindeki inhibitör kontroldeki bir kayıptan kaynaklanır.GABA inhibisyonu yoluyla oluşturulan nöbetlerde AT,bu nöbetlerin başlamasında ve kontrolünde bir anahtar yer olabilir. AT'de GABA erjik transmisyon blokajı yoluyla oluşan konvulsiyonlar ile limbik sistemle ilgili olanlar arasındaki benzerliklerden dolayı bu tip nöbetlerin gelişmesininAT de ilgili nöral halkaların aktivitesindeki artışa bağlı olabileceği muhtemel görünmektedir.Bu gerçekten doğruysa;AT deki GABA'nın aktivitesinde artma ile sıçanlardaki amygdalin elektriki stimülasyonu yoluyla oluşan nöbetler antogonize edilebilmelidir.Kısa bir süre önce AT içine bilateral olarak 2.5 mikrogram GVG'nin mikroinfüzyonunu takiben 6 saatten 5 güne kadar (sıçanlarda ) amygdal ile ilgili generalize nöbetlerin ve birlikte afterdischarge'ların supressi edildiği gözlenmiştir.Daha sonra AT içine muscimol veya 2-aminofosfanovalenic asidin (ki bu madde bir NMDA reseptör antogonistidir) verilmesiyle sıçanlarda amygdal ile ilgili nöbetlerin oluşmasındaki eşikte anlamlı bir artış gözlenmiştir.Bu gözlemler AT fonksiyonları ve limbik sistemde aşırı eksitasyona bağlı olarak oluşan generalize nöbetler arasında belirtilen hipotezi desteklemektedir.
GABA ile ilgili antikonvulzan aktivitenin bulunduğu prepriform korteks substantia nigradan iki yönden farklıdır.Birincisi MES modellerinde GABA agonistleri ile sadece substantia nigrada antikonvulsif etki görülmektedir. İkincisi bicuculin ile oluşturulan nöbetler GABA agonistleriyle her yerde azaltılabilmesine karşın bu nöbetler sadece prepriform korteksten kaynaklanabilirler. Bu farklılıklar nöbet regülasyon ve kontrolünde bu yapıların farklı rolleri olduğunu göstermektedir. Örneğin substantia nigrada değişik loküslerden başlayan nöbetleri yaygın olarak kısıtlayıcı bir fonksiyona sahiptir.Buna karşın AT bazı lokuslerden orijinini alan nöbetleri kısıtlayıcı GABA sinapsları içerir.MES ile oluşan tonik nöbetler veya audojenik nöbetlerin önlenmesinde AT nin görünen yetersizliği bu nöbetlerin oluşmasının ön beyin üst kısmıyla ilgisiz olduğu şeklindeki gözlem ile uyumludur.
Area Tempestanın diğer önbeyin bölgeleriyle ilgisi:
AT'de fokal injeksiyonları takiben nöbet oluşturan yeterli ilaç dozlarının diğer beyin bölgeleri için gerekenden çok düşük olması önemlidir.Hem bicuculine hem de karboksolun AT'de etkili olandan 20 kat fazla miktarları bile amygdal veya hipokampusa verildiğinde konvulsiyonlara neden olmamaktadır.Bu bölgede karboksolde 100 kat,bicuculinde en azından 40 kat ilaç ile konvulsif aktivite oluşabilmektedir.Bu yüksek dozlarla kortekste sadece fokal nöbet aktivitesi oluşmuştur.Bu yüksek dozlar ön beyine,çok sayıda enjeksiyon ile verilebileceğinden bunların konvulsan etkileri anatomik olarak selektif değildir. AT'de kullanılandan 12 kat yüksek dozda hipokampusa enjekte edilirse ön beyinde klonus oluşmaktadır.Bundan dolayı bazı vakalarda ön beyin çeşitli yerlerine yüksek dozda konvulsanların verilmesini takiben oluşan nöbetlerin gerçekte ilacın küçük dozlarda AT'ye diffüzyonuna bağlı olduğu düşünülebilinir. Diğer taraftan amygdal-kindling yoluyla oluşan motor nöbetler ve AT'ye fokal enjeksiyonlar ile oluşanlar arasında benzerliklerden dolayı ,kindling nöbetlerin gelişmesinin AT deki nöral halkayla ilgili aktivitenin prdgressif artışıyla ilgili olduğu süpekülasyonu yapılabilinir.Benzer şekilde kemokonvulsanların sistemik enjeksiyonunu takiben hipokampus ve amygdal gibi sahalarda elektrografikal olarak nöbet aktivitesinin erken bulgularının görülmesi AT deki nöronların aktivasyonunun sekonder bir sonucu olabilir.

Nöbetlerin Oluşmasında Beyin Sapının Rolü
Beyin transeksiyonu ve beyin sapı içindeki lezyonlarla ilgili çalışmalarda ; rodentlerde ön beyin yüz ve koldaki klonusla ilgili olduğu bulunmuştur.Beyin sapı ise şiddetli uzun süreli sıçrama şeklindeki klonusla olduğu kadar tonik konvulsiyonlarla ilgisi olduğu bulunmuştur.Derin prepriform kortekste bulunan AT ön beyin tipi limbik nöbetlerden sorumlu bir spesifik substrattır.AT ile çeşitli limbik yapılar arasındaki karışık ilişki klonik limbik nöbetlerin oluşumunda önemli rol oynar.Epileptojenik bölge olarak AT,hipokampus ve amygdalden oluşan senkronize uyarıcı imputların sağlanmasından sorumludur. AT deki inhibitör mekanizmalar bu çeşit paroksismal bölgelerden çıkan senkronisazyonu önleyebilir.
Tonik nöbetlerin oluşmasından sorumlu olan beyin sapı içindeki anotomik yapılar daha az spesifiktir.Bununla beraber retiküler formasyon buna bir adaydır.Çünkü bu bölgenin uyarılması ve bu bölge lezyonları tonik konvulsiyonlara yol açar .Ek olarak beyin sapı tonik konvulsiyonları başlaması için gerekli görünmektedir.Çünkü tam prekolliküler transeksiyon,elektroşok veya konvulsiflerin verilmesiyle oluşan tonik nöbetlerin önlenmesinde yetersizdir.Bu transeksiyon retiküler formasyondaki multiunit aktiviteyi durdurmamaktadır.Retiküler formasyon içindeki nucleus retikülaris pontis gerekli bir yerdir.Çünkü bu nükleus lezyonları MES ve audojenik konvulsiyonların tonik komponentlerini supresse eder.
Beyin sapı ve ön beyinden oluşan nöbetlerin ayrılması her iki nöbetin oluşması ve supresyonunun birbirinden bağımsız olması açısından önemlidir.
AT'de artan inhibitör rol selektif olarak MES'e etki eden ön beyinle ilgili klonusu supresse eder.AT'de artan eksitatör rol klonik konvulsiyon oluşturur.Fakat hiç bir zaman tonik konvulsiyona yol açmaz.
Beyin sapındaki tonik ve muhtemelen klonik mekanizmalar anlamlı olarak ön beyin yapılarının kontrolü altında değildir.Benzer şekilde beyin sapı yapıları manipule edilerek ön beyinden kaynaklanan klonik nöbetlere etki olmaksızın tonik nöbetler supresse edilebilir.Substant ia nigra tüm nöbet tiplerinde kontrol edici bir etkiye sahiptir.

Area Tempesteden Oluşan Nöbetlerin Antikonvulsan Tedaviye Duyarlılığı:
Sıçanlarda oluşturulan limbik motor nöbetler insan modellerideki kompleks parsiyel nöbetlere benzer.Klinik olarak kullanılan antikonvulsan ilaçlarla yapılan son çalışmalar AT den oluşmuş nöbetlerle kompleks parsiyel nöbetler için cevabın uyumlu olduğunu göstermiştir.
AT'ye 100 p mol verilen bicuculin ile oluşturulan nöbetler,bicuculinin verilmesinden iki saat önce verilen 40 mg/kg phenytoin ile %100 engellenmiştir.Eğer 20 mg/kg phenytoin verilirse nöbetlerde kısmi bir önlenme sağlanmıştır.Aynı tip nöbetler bicuculinden 15 dakika sonra intra venöz olarak verilen 0.5 mg/kg diazepam ile de tamamen bloke edilir.Phenytoin ve diazepamın aksine etosuximidin 100 ve 150 mg/kg dozlarının bicuculinden 30 dakika önce i.p olarak verilmesiyle nöbet insidans ve şiddetinde hiç bir değişiklik olmamıştır. Dikkati çeken bir hususta etosuximidin aynı dozları sıçanlarda subkütan phentylanetetrazolün 95 mg/kg lık dozuyla oluşan tonik kol ekstansiyonu ve klonik şekildeki nöbetlere %100 koruyuculuk sağlamıştır.
Bu gözlemler AT'den uyarılan ön beyin limbik nöbetlerle,tonik-klonik arka beyin orijinli nöbetlerin ayırımında önemli olduğunu göstermiştir.Etosuximidin beyin sapından orijinini alan tonik ve klonik nöbetleri bloke etmediği bilinmelidir.Buna karşın phenytoin klonik limbik nöbetleri bloke eder.Fakat beyin sapıyla ilgili klonusu etkilemez.Phenytoin nöbetlerdeki tonik manifestasyonları bloke etmesi beyin sapıyla ilgili tonik ve klonik komponentlerin ayrı kaynaklı olduğunu da göstermektedir.

PREVALANS VE İNSİDANS
Yaklaşık olarak epilepsinin popülasyondaki frekansı yapılan çalışmalarda 1/l00ile 1/200arasında değişik oranlarda bulunmuştur. Epilepsinin insidansı ise 20-40/100000 dir
Buna göre yaklaşık olarak ABD de 2000000 a yakın epileptik hasta mevcuttur. Yurdumuzda epileptik sayısının 2500000-400000 olduğu tahmin edilmektedir. Tüm dünyadaki epileptik sayısının 80_100 milyon arasında olduğu tahmin edilmektedir. Elimizde yeterli istatistiki veriler olmamakla birlikte Kayseri'de yaklaşık 3000- 4000 epileptik hasta mevcuttur.
Epileptik sayısı yukarıda gösterildiği gibidir.Yine hayatında tek nöbet geçirenlerin sayısı ise %5-8 arasında değişmektedir.Febril konvulsiyon prevalansı ise yaklaşık binde 5 dir.
Epilepsi olgularında ilk nöbetin görülme yaşı %90 vakada ilk yirmi yaşta ve en sık ilk iki yaşta görülmektedir.
Epilepsi erkeklerde kadınlara göre çalışmaların çoğunda daha fazla görüldüğü bildirilmektedir. Yaklaşık 100 erkeğe karşılık 77 kadında epilepsi olduğu bildirilmiştir.
Yılda ABD 'de 3734 kişi epilepsiden ölmektedir. Türkiye'de muhtemelen yılda 800 e yaklaşık epileptik hasta epilepsi nedeni ile olmaktadır.Epilepsi ırk ve geografik bir ayırım göstermemekle birlikte sosyo-ekonomik bir fark gösterdiği bilinmektedir.

EPİLEPSİLERDE AYIRICI TANI

1. Histerik bayılmalar
2 .Senkop
3. Breatholding( katılma nöbetleri )
4. Tikler
5. Gelip geçici iskemik ataklar
6. Narkolepsi-katalepsi ve diğer uyku bozuklukları
7. Hipoglisemi
8. Tetani
9. Koma
10. Anksiyete atakları ve panik
11. Davranış bozuklukları
12. Spasmus nutans
13. Skizofreni
14. Masturbasyon
15. Renal bozukluklar
16. Konstibasyon
17. Eklampsi
18. Migren
19. Benign paroksismal vertigo
20. Transient global amnezi
21. Gastro-Özofagial reflux